Cabozantinib mengurangi risiko perkembangan penyakit atau kematian hingga 40 persen dibandingkan dengan sunitinib standar saat ini pada pasien dengan karsinoma sel ginjal papiler metastatik (mPRCC) - tumor ganas primer dari epitel tubulus ginjal - dalam studi fase 2 SWOG 1500.

Kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) diperpanjang secara signifikan dengan cabozantinib vs sunitinib (9 bulan vs 5,6 bulan, rasio bahaya [HR], 0,6; interval kepercayaan 95 persen [CI], 0,37-0,97). [ASCO GU 2021, abstrak 270]

“Cabozantinib menghasilkan peningkatan dramatis pada PFS,” kata Dr Sumanta (Monty) Pal,  profesor klinis onkologi medis di City of Hope di Duarte, California, AS, dan penyelidik SWOG Cancer Research Network. "Untuk pertama kalinya, kami memiliki agen yang memberikan manfaat pada populasi pasien yang jarang ini, di mana sebelumnya tidak ada standar perawatan yang sebenarnya."

Tinjauan patologis lokal menunjukkan bahwa 18 persen pasien memiliki histologi tipe I, 54 persen memiliki histologi tipe II, dan 28 persen memiliki histologi campuran / lain, dengan frekuensi yang sesuai per tinjauan pusat masing-masing 30 persen, 45 persen, dan 25 persen.

Manfaat Cabozantinib tetap ada pada mereka dengan tipe I (penilaian lokal, HR, 0,26; 95 persen CI, 0,07-1,01; penilaian pusat, HR, 0,56; 95 persen CI, 0,22-1,45), dan tipe II (penilaian lokal, HR, 0,57 ; 95 persen CI, 0,3-1,06; penilaian pusat, SDM, 0,62; 95 persen CI, 0,31-1,24) histologi.

Standar referensi baru untuk terapi sistemik di mRCC?

"Meskipun ada ketidaksesuaian yang diamati dalam klasifikasi subtipe, cabozantinib tampaknya memiliki efek homogen di seluruh kelompok pengobatan," kata Pal di ASCO GU 2021. "Data kami mendukung cabozantinib sebagai standar referensi baru untuk terapi sistemik pada pasien yang memenuhi syarat dengan metastasis RCC."

Tingkat respons keseluruhan yang dikonfirmasi (ORR) 23 persen (respons lengkap, 5 persen) dengan cabozantinib secara signifikan lebih tinggi vs ORR 4 persen (respons lengkap, 0 persen) dengan sunitinib (p = 0,01).

Penghambat c-MET kinase molekul kecil crizotinib dan savolitinib juga dievaluasi dalam studi SWOG 1500, tetapi keduanya gagal untuk menunjukkan manfaat vs sunitinib (PFS 2.8 dan 3 bulan, masing-masing vs 5.6 bulan).

Cabozantinib menang vs inhibitor c-MET kinase

Pal dan tim membandingkan ketiga penghambat kinase yang diduga dengan sunitinib dengan anggapan bahwa pensinyalan MET adalah penggerak molekul utama dalam PRCC. “Kami ingin mengetahui apakah salah satu dari tiga obat tersebut dapat menunda pertumbuhan tumor, dan ironisnya, obat yang saya terlibat di dalamnya, dalam pengembangan fase 1 - cabozantinib - membuat tanda dan meningkatkan hasil pasien,” Pal dengan bersemangat melaporkan .

Data berasal dari 147 pasien (usia rata-rata 66 tahun, 76 persen laki-laki) yang memiliki mPRCC dan status kinerja Zubrod 0-1. Mereka mungkin telah menerima hingga satu terapi sistemik sebelumnya, tidak termasuk terapi yang diarahkan VEGF atau MET. Sembilan puluh dua persen pasien tidak memiliki terapi sebelumnya.

Pasien menerima sunitinib 50 mg setiap hari pada jadwal 4 minggu, 2 minggu off (n = 46), cabozantinib 60 mg setiap hari (n = 44), crizotinib 250 mg dua kali sehari (n = 28), atau savolitinib 600 mg setiap hari (n = 29). Titik akhir primer adalah PFS untuk setiap MET kinase inhibitor vs sunitinib; titik akhir sekunder adalah kelangsungan hidup keseluruhan (OS), tingkat respons, dan efek samping.

Akrual untuk kelompok crizotinib (median PFS, 2,8 bulan) dan savolitinib (median PFS, 3 bulan) dihentikan lebih awal karena kesia-siaan. Menariknya, ada sedikit kecenderungan peningkatan dengan cabozantinib vs sunitinib (20 bulan vs 16,4 bulan) pada hasil OS awal. Namun tidak ada perbedaan signifikan yang terlihat secara keseluruhan.

Median OS adalah 19,9 bulan dengan crizotinib vs 11,7 bulan dengan savolitinib.

Efek samping tingkat 3-4 terjadi di antara 68 persen pasien yang menggunakan sunitinib, 74 persen pada cabozantinib, 37 persen pada crizotinib, dan 39 persen pada savolitinib. Ada satu efek samping tingkat 5 dengan cabozantinib.

Memahami biologi pada kanker langka 'kritis'

“Memahami biologi pada kanker langka, apakah itu jenis kanker ginjal yang langka, atau kanker payudara, atau kanker ovarium, sangat penting,” tegas Pal. “Mengembangkan uji coba seputar biologi itu menantang, tetapi seperti yang telah kami tunjukkan di SWOG 1500, itu bisa dilakukan dan perlu jika kita akan memindahkan jarum untuk pasien ini.”

Terlepas dari kemajuan ini, kinase yang resisten terhadap inhibitor mutan berevolusi dengan cepat. Inhibitor atau kombinasi multitarget yang tepat untuk mPRCC harus dipelajari dengan cermat.