Dalam analisis akhir uji coba ClarIDHy fase III, ivosidenib dapat ditoleransi dengan baik dan memiliki manfaat kelangsungan hidup keseluruhan (OS) yang menguntungkan meskipun tingkat persilangan yang tinggi dari plasebo di antara individu dengan kolangiokarsinoma lanjut yang dirawat sebelumnya dan mutasi isocitrate dehydrogenase 1 (m IDH1 CCA ).

Mutasi IDH1 terjadi pada sekitar 20 persen CCA intrahepatik, yang memicu produksi D-2-hidroksiglutarat yang, pada gilirannya, mendorong onkogenesis. [ J Gastrointest Onco 2019; 10: 751-765] Meskipun m IDH1 tidak terkait dengan prognosis, CCA telah membatasi alternatif pengobatan yang efektif, catat Dr Andrew Zhu dari Rumah Sakit Umum Massachusetts, Boston, Massachusetts, AS, yang mempresentasikan temuannya di ASCO GI 2021.

Ivosidenib adalah penghambat molekul kecil m IDH1 , oral, dan pertama di kelasnya . [ ACS Med Chem Lett 2018; 9: 300-305] Dalam hasil awal ClarIDHy, terdapat peningkatan yang sangat signifikan dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan dengan ivosidenib vs plasebo (median, 2,7 vs 1,4 bulan; rasio bahaya [HR], 0,37; p satu sisi <0,0001). [ Lancet Oncol 2020; 21: 796-807]

“ClarIDHy merupakan studi fase III pertama dari terapi oral yang ditargetkan dengan mekanisme aksi non-sitotoksik pada m IDH1 CCA tingkat lanjut ,” kata Zhu.

Sebanyak 187 peserta (usia rata-rata 62 tahun, 64 persen perempuan, 47 persen memiliki dua terapi sebelumnya) diacak 2: 1 untuk menerima ivosidenib 500 mg QD atau mencocokkan plasebo dalam siklus 28 hari terus menerus. Tujuh puluh persen penerima plasebo beralih ke ivosidenib setelah perkembangan penyakit radiografi. [ASCO GI 2021, abstrak 266]

Dibandingkan dengan plasebo, ivosidenib menghasilkan peningkatan OS numerik (median, 10,3 vs 7,5 bulan; HR, 0,79; p satu sisi = 0,093). Tingkat OS lebih tinggi dengan ivosidenib vs plasebo, baik pada 6 bulan (69 persen vs 57 persen) dan 12 bulan (43 persen vs 36 persen).

Ketika metode RPSFT * digunakan untuk menyesuaikan tingkat crossover, ada pemisahan yang signifikan secara statistik dari kurva kelangsungan hidup, dengan OS rata-rata yang disesuaikan selama 5,1 bulan untuk plasebo (HR, 0,49; p satu sisi <0,0001). “Ini mewakili sekitar 5 bulan manfaat dalam median OS untuk ivosidenib,” jelas Zhu.

"[Secara kolektif, temuan khasiat menunjukkan bahwa] meskipun tingkat persilangan yang tinggi ... ivosidenib dikaitkan dengan peningkatan numerik dalam OS, yang selanjutnya didukung oleh penyesuaian RPSFT untuk persilangan," lanjut Zhu.

Insiden efek samping yang muncul pada pengobatan tingkat ≥3 (TEAEs) lebih tinggi dengan ivosidenib vs plasebo (53 persen vs 37 persen), seperti halnya efek samping terkait pengobatan tingkat ≥3 (7 persen vs 0 persen). TEAE semua tingkat yang paling umum yang terkait dengan ivosidenib adalah mual, diare, dan kelelahan (masing-masing 38, 33, dan 29 persen).

Meskipun pengurangan dosis yang lebih tinggi (3 persen vs 0 persen) dan tingkat gangguan (30 persen vs 19 persen) dengan ivosidenib vs plasebo karena TEAEs, tingkat penghentian serupa antara lengan (7 persen vs 8 persen) dan tidak ada kematian terkait pengobatan. dilaporkan. “Profil keamanan secara keseluruhan dapat ditoleransi dan konsisten dengan data yang diterbitkan sebelumnya,” kata Zhu.

Pada hari pertama siklus 2, dibandingkan dengan mereka yang menggunakan plasebo, penerima ivosidenib mengalami penurunan yang jauh lebih sedikit dalam EORTC QLQ-C30 ** Fungsi Fisik (p dua sisi = 0,002) dan subskala Nyeri (p dua sisi = 0,039) relatif terhadap baseline. "Untuk subskala tambahan di mana perbedaan signifikan diamati, hasilnya lebih disukai ivosidenib," tambah Zhu.

“Lebih dari 90 persen pasien memiliki penyakit metastasis, menyoroti pengaturan lanjutan dari populasi ini… Seiring dengan profil keamanan yang dapat ditoleransi dan data kualitas hidup yang mendukung, hasil kemanjuran akhir menunjukkan manfaat klinis ivosidenib pada populasi pasien ini, yang mana terdapat kebutuhan mendesak / tidak terpenuhi untuk terapi baru, ”Zhu menyimpulkan.

Seperti dicatat dalam laporan ClarIDHy awal, data OS yang matang saat ini disajikan dapat menambah temuan sebelumnya untuk mendukung aplikasi persetujuan peraturan ivosidenib.